Βιβλιογραφία Εξέτασης

Μεταλλάξεις του γονιδίου MTHFR

Μεταλλάξεις του γονιδίου MTHFR (C677T και A1289C)
Επισκόπηση της ασθένειας
Το ένζυμο MTHFR (αναγωγάση του Μεθυλενοτετραϋδροφυλλικού/ (Methylene-tetrahydrofolate reductase) είναι ένα ένζυμο το οποίο βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων και ενέχεται στο μεταβολισμό του φολικού καταλύοντας την αναγωγή της 5,10-ethylene-tetrahydrofolate σε 5-methyltetrahydrofolate. Το MTHFR είναι ένας συμπαράγοντας απαραίτητος για την επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης. Το 5 μεθυλενοτετραϋδροφυλλικό χρησιμοποιείται για τη μετατροπή της ομοκυστεΐνης (ενός δυνάμει τοξικού αμινοξέος) προς μεθειονίνη, με τη δράση του ενζύμου συνθάση της μεθειονίνης. Το ένζυμο MTHFR περιορίζει τη συγκέντρωση της ομοκυστεΐνης στο αίμα, εμποδίζοντας την τοξική δράση της τελευταίας προς το ενδοθηλιακό τοίχωμα των αγγείων. Μια παραλλαγή του γονιδίου έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση της κυτοσίνης (C) στη θέση 677 από θυμίνη (T), προκαλώντας αύξηση της συγκέντρωσης της ομοκυστεΐνης στο αίμα (ομοκυστεϊναιμία) και αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα θρομβοφιλίας. Αυτή η αλλαγή (C677T) σε επίπεδο νουκλεοτιδίου έχει ως αποτέλεσμα σε αμινοξικό επίπεδο την αντικατάσταση του αμινοξέος αλανίνη με βαλίνη και δημιουργεί μια μορφή του ενζύμου MTHFR που έχει μειωμένη ενεργότητα σε υψηλές θερμοκρασίες (θερμοασταθές). Άτομα με αυτή τη θερμοασταθή μορφή του ενζύμου έχουν αυξημένα επίπεδα ομοκυστεϊνης στο αίμα τους. Υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης αποτελούν παράγοντα κινδύνου για θρομβώσεις του αίματος στις φλέβες (DVT, θρόμβωση βαθιάς φλέβας) ή τις αρτηρίες (καρδιακή προσβολή, έμφραγμα, αρτηριοσκλήρωση). Η μετάλλαξη αυτή συνήθως οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ομοκυστεϊνης στην κυκλοφορία σε άτομα που φέρουν την C677T σε ομοζυγωτία, δηλαδή και στα δύο αλληλόμορφα γονίδια. Η αύξηση των επιπέδων ομοκυστεΐνης στο αίμα προκαλεί καταστροφή στα αγγειακά τοιχώματα και μέσω αυτού του μηχανισμού προκαλείται αυξημένος κίνδυνος δημιουργίας αγγειακών και θρομβώσεων.
Τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης αποτελούν έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αρτηριοσκληρωτική αγγειακή ασθένεια και φλεβική θρόμβωση.
Ένα 10% του ολικού κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο μπορεί να αποδοθεί στα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεϊίνης στο πλάσμα (ο κίνδυνος εξαρτάται από τη χρονική διάρκεια και το επίπεδο αυτής της αύξησης).
Τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες (για παράδειγμα η δίαιτα) επηρεάζουν τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης. Η θεραπεία με φολικό οξύ είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος για τη μείωση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης, αλλά η επίδραση που έχει αυτή στο θρομβωτικό κίνδυνο δεν είναι σαφής.
Για κάθε 5 μmol/L αύξηση στα επίπεδα της ολικής ομοκυστεΐνης, ο κίνδυνος για ασθένεια της στεφανιαίας αρτηρίας αυξάνεται κατά 60% στους άντρες και 80% στις γυναίκες.
Έχει προταθεί ότι οι βλάβες στο μεταβολισμό του φολικού οξέος διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στις βλάβες του νωτιαίου σωλήνα του εμβρύου (neural tube defects, NTD). Ο κίνδυνος για NTDs σε μητέρες που φέρουν δύο MTHFR μεταλλάξεις εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη διατροφική κατάσταση και τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης.
Οι MTHFR μεταλλαγές δε συνδέονται άμεσα με καθ’έξιν αποβολές αλλά υπάρχουν στοιχεία που τις εμπλέκουν σε προβλήματα της κύησης.
Η ομοζυγωτία για την C677T μετάλλαξη συνδέεται με έναν αυξημένο κίνδυνο γυναικολογικών επιπλοκών (π.χ., προεκλαμψία, αποκόλληση πλακούντα, κίνδυνο αποβολής, καθυστερημένη ανάπτυξη νεογνού (Kupferminc, 1999).
Επιδημιολογία
Οι πιο κοινοί κληρονομούμενοι παράγοντες κινδύνου για την υπερομοκυστεϊνεμία είναι οι MTHFR μεταλλάξεις C677T και A1298C.
Η συχνότητα της C677T θερμοασταθούς μετάλλαξης είναι ποικίλη. 30-40% των καυκάσιων και 1.4 % των αφρικανοαμερικανών είναι ετερόζυγοι.
Η C677T ομοζυγωτία συναντάται σε ποσοστό 5% στη Βόρεια Ευρώπη (κυρίως Φινλανδία) και σε ποσοστό 12-15% στον υπόλοιπο ευρωπαϊκό πληθυσμό.
Η A1298C μεταλλαγή έχει μια συχνότητα 33% στις ΗΠΑ.
Γενετική
Η ομοζυγωτία για την C677T μετάλλαξη σχετίζεται με ήπια και μέσου βαθμού υπερομοκυστεϊνεμία και με μια τριπλάσια αύξηση στον κίνδυνο πρόωρης καρδιαγγειακής ασθένειας.
Η ομοζυγωτία για την μετάλλαξη A1298C δεν αυξάνει τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης ή τον κίνδυνο πρόωρης καρδιαγγειακής ασθένειας.
Η σύνθετη ετεροζυγωτία (C677T/A1298C) σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα, αλλά δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτή η αύξηση αυξάνει τον κίνδυνο πρόωρης καρδιαγγειακής ασθένειας.
Η ετεροζυγωτία για την C677T ή την A1298C μεταλλαγή δεν αυξάνει τον κίνδυνο πρόωρης καρδιαγγειακής ασθένειας.
Οι MTHFR μεταλλάξεις μπορεί να αλληλεπιδρούν και με άλλους κληρονομούμενους παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση (π.χ παράγοντας V Leiden).
Χρησιμότητα της εξέτασης:

Σε άτομα με υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης και ιστορικό καρδιαγγειακών νοσημάτων, οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, περιφερικής αρτηριοπάθειας, εγκεφαλικού και φλεβικής θρόμβωσης
Σε έγκυες γυναίκες με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών και σε πιθανές βλάβες του νωτιαίου σωλήνα στο έμβρυο.
Διάγνωση
Άτομα με 2 αντίγραφα της MTHFR C677T μετάλλαξης βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο υπερομοκυστεϊνεμίας και πρόωρη έναρξη αθηροσκληρωτικής αγγειακής ασθένειας.
Άτομα που είναι σύνθετοι ετεροζυγώτες (C677T/A1298C) μπορεί να έχουν υπερομοκυστεϊνεμία, αλλά δεν είναι σαφές αν αυτό αυξάνει τον κίνδυνο πρόωρης καρδιαγγειακής ασθένειας.
Η ετεροζυγωτία είτε για την C677T είτε για την A1298C μεταλλαγή δεν αυξάνει τον κίνδυνο πρόωρης καρδιαγγειακής ασθένειας.

Ενδεικτική Βιβλιογραφία
Boushey CJ, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 1995;174:1049–1057

Kluijtmans LA, et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet 1996;58(1):35–41

Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med. 1999; 340: 9–13

Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol. 2000a; 96: 45–9

Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E, Yaron Y, Wolman I, Eldor A. High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000b; 79: 963–7

Rey E, et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a metaanalysis. Lancet 2003;361:901–908

Steegers-Theunissen RP, et al. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and the timing of investigation. Obstet Gynecol 2004;104:336–343