Βιβλιογραφία Εξέτασης

Μετάλλαξη του παράγοντα V Η1299R (R2)

Για την πληρέστερη εκτίμηση του κινδύνου φλεβικής θρόμβωσης σε ετεροζυγώτες του παράγοντα V Leiden (FVL)
Δημιουργείται μετά από αντικατάσταση της ιστιδίνης από αργινίνη στη θέση 1299 της Β περιοχής του Παράγοντα V. Η παρουσία της μετάλλαξης επηρεάζει τα επίπεδα του κυκλοφορούντα Παράγοντα V και την αντίσταση στη ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. Θεωρείται ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο. Ιδιαίτερα σε ετεροζυγώτες V-Leiden αυξάνει ακόμα περισσότερο τον κίνδυνο της φλεβικής θρόμβωσης.

Επισκόπηση της ασθένειας
• Κατά τη φυσιολογική διαδικασία της πήξης του αίματος, ο παράγοντας V δρα ως ένα προ-πηκτικό, αφού ενέχεται στη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη, η οποία οδηγεί στη δημιουργία του ινώδους.

• Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC) περιορίζει τη δημιουργία πηγμάτων με την πρωτεολυτική απενεργοποίηση των παραγόντων πήξης, Va και VIIIa.

• Ο FVL είναι μια αλληλόμορφη πρωτεΐνη του παράγοντα V με μια παρα-νοηματική (missense ) μεταλλαγή (R506Q) που αντιστέκεται (είναι ανθεκτική) στη διάσπαση από την APC, οδηγώντας σε παρατεταμένη ενεργότητα του παράγοντα V.

• Η αντίσταση στη δράση της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (APC) αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης θρόμβωσης βαθιάς φλέβας (DVT) και τον κίνδυνο καθ έξιν αποβολών δεύτερου ή τρίτου τριμήνου.

• Η R2 (A4070G) είναι μια ήπια μεταλλαγή του παράγοντα V που θεωρείται ότι προσφέρει επιπρόσθετη αντίσταση στην APC όταν συναντάται σε άτομα ετερόζυγα για τον παράγοντα FVL (R506Q).

• Από μόνη της, η R2 μετάλλαξη δεν συνεισφέρει σημαντικά στον φλεβικό θρομβωτικό κίνδυνο.

• Πολλοί ασθενείς με επαναλαμβανόμενα επεισόδια θρόμβωσης, έχουν περισσότερους από έναν γενετικούς παράγοντες κινδύνου, όπως είναι η παρουσία του FVL με την R2, της μεταλλαγής G20210A του παράγοντα II (προθρομβίνη), την ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C ή την υπερομοκυστεϊνεμία.

• Στους μη γενετικούς παράγοντες κινδύνου για DVT συμπεριλαμβάνονται η εγκυμοσύνη, η χρήση στοματικών αντισυλληπτικών, η χειρουργική επέμβαση, η κακοήθεια, η ακινησία και άλλοι παράμετροι που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής.

Επιδημιολογία
Ανάλογα με το φυλετικό υπόβαθρο, περίπου 12% της καυκάσιας και ασιατικής φυλής φέρουν ένα αντίγραφο από την FV μεταλλαγή ενώ στους Αφρικανούς το ποσοστό μειώνεται στο 6%.

Γενετική
• Αν και η V R2 μεταλλαγή κληρονομείται με αυτοσωμικό, κυρίαρχο τρόπο, είναι διεισδυτική μόνο όταν συν-μεταβιβάζεται με την μεταλλαγή FVL στο αντίθετο (ομόλογο) αλληλόμορφο.

• Αφού η R2 μεταλλαγή βρίσκεται στο ομόλογο χρωμόσωμα σε σχέση με την R506Q (FVL), η διερεύνηση της R2 δεν είναι χρήσιμη σε άτομα ομόζυγα για τον FVL.

• Οι ετεροζυγώτες του παράγοντα FVL έχουν εφτά (7) φορές αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Ο συνολικός εφόρου ζωής κίνδυνος για φλεβική θρόμβωση σε άτομα με τον παράγοντα V Leiden είναι 10%. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ετερόζυγα άτομα FVL/ R2. Αυτά τα άτομα φαίνεται να έχουν περίπου 10 φορές αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Για τους FVL/R2 ετεροζυγώτες που έχουν υποστεί φλεβική θρόμβωση, το πρώτο επεισόδιο συμβαίνει κατά μέσο όρο, έξι χρόνια νωρίτερα απ’ ότι στους ετεροζυγώτες για τον παράγοντα FVL.

Κλινική Χρησιμότητα εξέτασης:
Για περαιτέρω αποσαφήνιση του θρομβωτικού κινδύνου σε άτομα που είναι γνωστοί ετεροζυγώτες για τον παράγοντα V Leiden.

Αντενδείξεις
• Δεν ενδείκνυται σαν τεστ σε άτομα που δεν είναι γνωστό ότι είναι ετερόζυγα για τον παράγοντα V Leiden.

• Δεν ενδείκνυται σαν τεστ σε άτομα που είναι ήδη γνωστό ότι είναι ομόζυγα για τον παράγοντα V Leiden.

Διάγνωση-ερμηνεία
• Η ετεροζυγωτία ή ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη R2 του παράγοντα V, χωρίς την παρουσία του FVL, δε φαίνεται να σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση.

• Η σύνθετη ετεροζυγωτία R2/FVL συνδέεται με αντίσταση στην APC και έναν αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση μεγαλύτερο από αυτόν που συναντάται στους FVL ετεροζυγώτες.

• Άτομα ετερόζυγα για τον FVL, που δεν φέρουν την μεταλλαγή R2 του παράγοντα V, επίσης έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση, με βάση την FVL κατάσταση και άλλους γενετικούς ή μη παράγοντες κινδύνου.

• Αποτελέσματα από την ανίχνευση της R2 μετάλλαξης μπορούν να καθορίζονται με ακρίβεια σε ασθενείς που βρίσκονται υπό το καθεστώς αντιπηκτικής θεραπείας.

Ενδεικτική Βιβλιογραφία
Faion EM, et al. Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous Thromoboembolism to carriers of factor V R506Q (factor VLeiden). Blood 1999;94(9):3062–6

Benson JM, et al. Factor V Leiden and factor V R2 allele: high-throughput analysis and association with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86(5):1188–92

Nicolaes GA, Dahlback B. Activated protein C resistance (FV(Leiden)) and thrombosis: factor V mutations causing hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am 2003;17(1):37–61

Nicolaes GA, Dahlback B. Congenital and acquired activated protein C resistance. Semin Vasc Med 2003;3(1):33–46