Βιβλιογραφία Εξέτασης

Κυστική Ινωση

Η κυστική ίνωση (CF) είναι μια σοβαρή γενετική (κληρονομική) πάθηση, που αρχικά επηρεάζει το αναπνευστικό και πεπτικό σύστημα πασχόντων ατόμων. Το υπεύθυνο γονίδιο για την κυστική ίνωση (CF) ταυτοποιήθηκε το 1989.

Η κυστική ίνωση (CF) αποτελεί το συχνότερο γενετικό νόσημα στη λευκή φυλή, με συχνότητα ετεροζυγωτών 1:20-1:25 και συχνότητα ομοζυγωτών (πασχόντων) 1:2500. Η κυστική ίνωση κληρονομείται με υπολειπόμενο αυτοσωμικό χαρακτήρα. Το υπεύθυνο για τη νόσο γονίδιο εντοπίστηκε το 1986 σε τμήμα του μακρού σκέλους (q31-q32) του χρωμοσώματος 7. Η απομόνωση και η λεπτομερής ανάλυση του γονιδίου 3 χρόνια αργότερα (1989) απέδειξε ότι πρόκειται για ένα γονίδιο σχετικά μεγάλου μεγέθους (230kb), που περιλαμβάνει 27 κωδικοποιούσες περιοχές (εξόνια) κια παράγει mRNA μεγέθους 6.5kb Η ασθένεια έχει ιστοειδική έκφραση και έως σήμερα έχουν βρεθεί περισσότερες από 1600 μεταλλαγές και περισσότεροι από 200 πολυμορφισμοί.

Οι φορείς της νόσου είναι φυσιολογικοί ενώ στους ομοζυγώτες η νόσος παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια ως προς τη βαρυτητά της, γεγονός που οφείλεται εν μέρει στον εξαιρετικά μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων που έχουν ανιχνευθεί έως σήμερα στο αντίστοιχο γονίδιο.

Οι μεταλλάξεις εκφράζουν τη δράση τους στην πρωτεϊνη με διαφορετικούς μηχανισμούς, καταλήγοντας στην μη παραγωγή λειτουργικής πρωτεϊνης ή την παραγωγή πρωτεϊνης με μειωμένη λειτουργικότητα

Η συχνότερη γονιδιακή μετάλλαξη που παρατηρείται στον ελλαδικό χώρο (συχνότητα 54.5%) είναι η χαρακτηριζόμενη ως «ΔF 508», που οδηγεί σε απουσία φαινυλαλανίνης στο κωδικόνιο 508 της πρωτεϊνης, η οποία θεωρείται από τις βαρύτερες σε συμπτωματολογία μεταλλάξεις.

Η συγκεκριμένη μετάλλαξη οδηγεί σε πρωτεϊνη που δεν ωριμάζει φυσιολογικά και καταστρέφεται από τους μηχανισμούς του κυττάρου.

Στην Ελλάδα σήμερα οι ασθενείς με Κυστική Ίνωση ξεπερνούν τους 800 από τους οποίους 300 άτομα περίπου έχουν ήδη ενηλικιωθεί, ενώ υπάρχουν πολλά άτομα που παραμένουν ακόμα αδιάγνωστα, κυρίως λόγω της άγνοιας των περισσότερων γιατρών σχετικά με την συγκεκριμένη πάθηση και τις εκδηλώσεις της. Οι Έλληνες φορείς του παθολογικού γονιδίου που προκαλεί την Κυστική Ίνωση υπολογίζονται σε περισσότερους από 500.000!

Αυτό έγκειται στο εξαιρετικά υψηλό ποσοστό εμφάνισης του υπολειπόμενου γονιδίου που ανέρχεται στο 5 – 6% του συνολικού πληθυσμού, δεύτερο σε συχνότητα εμφάνισης μετά την Μεσογειακή αναιμία. Αν παντρευτούν δυο φορείς της νόσου, η πιθανότητα να γεννηθεί παιδί με Κυστική Ίνωση είναι είναι 1 στις 4. Ας σημειωθεί ότι ετησίως στη χώρα μας γεννιούνται 50 πάσχοντα παιδιά!

Το πρωτεϊνικό προϊόν του γονιδίου, CFTR (cystic fibrosis transmembrain conductance regulator), ονομάζεται ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων, αποτελείται από 1480 αμινοξέα και είναι σημαντικό συστατικό της επιτυχούςμετακίνησης ηλεκτρολυτών (ιόντα χλωρίου) διαμέσω των κυτταρικών μεμβρανών των επιθηλιακών κυττάρων.

Κύριο χαρακτηριστικό της νόσου είναι η παραγωγή ιδιαίτερα πυκνής βλέννας η οποία φράσσει τα διάφορα όργανα και πόρους του σώματος, κυρίως τους πνεύμονες και το πάγκρεας, με αποτέλεσμα την βαριά παγκρεατική ανεπάρκεια από πολύ μικρή ηλικία και την εμφάνιση σοβαρών χρόνιων αναπνευστικών λοιμώξεων που σταδιακά καταστρέφουν τους πνεύμονες και οδηγούν τον ασθενή σε αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Το 94% των θανάτων από κυστική ίνωση (CF) οφείλεται σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Μια παρόμοια διαδικασία αποφράσσει τον πόρο στο πάγκρεας και δεν επιτρέπει στα πεπτικά ένζυμα να φτάσουν στο έντερο όπου είναι απαραίτητα για την πέψη των τροφών.

Η ασθένεια πλήττει πολλά άλλα όργανα του σώματος, όπως το ήπαρ με τη δημιουργία κίρρωσης, τους παραρρίνιους κόλπους με την εμφάνιση πολυπόδων και παραρινοκολπίτιδας από πολύ μικρή ηλικία, τα οστά και τις αρθρώσεις με την ανάπτυξη ρευματοειδούς αρθρίτιδας, οστεοπενίας και οστεοπόρωσης, το γεννητικό σύστημα στους άνδρες οι οποίοι στην συντριπτική τους πλειοψηφία αντιμετωπίζουν προβλήματα γονιμότητας, τα έντερα με τη δημιουργία ειλεού και τους ιδρωτοποιούς αδένες. Λόγω της παγκρεατικής ανεπάρκειας, οι ασθενείς, δύσκολα βάζουν βάρος, ενώ συχνά εμφανίζουν και σακχαρώδη διαβήτη.

Τα όργανα που προσβάλλει η κυστική ίνωση
Οι ασθενείς είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε αναπνευστικές λοιμώξεις για τις οποίες υποβάλλονται καθημερινά σε φυσιοθεραπεία και σε διάφορες θεραπευτικές αγωγές, με σκοπό την αντιμετώπιση της χρόνιας λοίμωξης του αναπνευστικού και την μείωση της καταστροφής των πνευμόνων η οποία οδηγεί και στον θάνατο των ασθενών.

Με βελτιωμένη ιατρική φροντίδα, η προοπτική για ασθενείς με κυστική ίνωση (CF) έχει βελτιωθεί προοδευτικά. Επί του παρόντος, νέα θεραπευτικά πρωτόκολλα έχουν αυξήσει το προσδόκιμο ζωής στα άτομα με κυστική ίνωση (CF) σε περίπου 30 έτη.

Ο μόνος τρόπος να αναγνωρίσουμε τους φορείς της ινοκυστικής νόσου είναι με τον μοριακό γενετικό έλεγχο (ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CFTR) στον γενικό πληθυσμό (ανίχνευση φορέων).

Ο έλεγχος για CF πραγματοποιείται για τον εντοπισμό φορέων της νόσου σε περιπτώσεις ανάγκης οικογενειακού προγραμματισμού, για προγενετική διάγνωση όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό, όταν υπάρχει υπερηχογενές έντερο στο υπερηχογράφημα, καθώς επίσης και στον έλεγχο υπογονιμότητας σε άνδρες δεδομένου ότι σημαντικό ποσοστό ανδρών που παρουσιάζουν αποφρακτικού τύπου αζωωοσπερμία και υποβάλλονται σε τεχνικές μικρογονιμοποίησης είναι φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου CFTR. Σε περιπτώσεις οικογενειακού προγραμματισμού που και οι δυο γονείς είναι φορείς, οι μέθοδοι της προεμφυτευτικής διάγνωσης και του προγεννητικού ελέγχου προσφέρουν αναντικατάστατη γενετική πληροφορία για το έμβρυο.

Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τα ποσοστά των μεταλλάξεων της νόσου σε παγκόσμιο επίπεδο

Μετάλλαξη

Συχνότητα
παγκοσμίως

ΔF508

66%-70%

G542X

2.4%

G551D

1.6%

N1303K

1.3%

W1282X

1.2%

Όλες οι άλλες

27.5%

ΠΟΤΕ ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ Ο ΜΟΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Σε πολλές πλέον χώρες, με συγκεκριμένες οδηγίες που έχουν εκδοθεί, συνιστάται ο μοριακός γενετικός έλεγχος της ινοκυστικής σε όλα τα ζευγάρια (συνήθως ελέγχεται πρώτα η μητέρα), πριν την εγκυμοσύνη ή πολύ νωρίς στην κύηση. Το βασικότερο στοιχείο του ελέγχου αυτού είναι το ποσοστό των μεταλλάξεων που πρέπει να ανιχνεύεται στον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Λόγω του μεγάλου αριθμού των μεταλλάξεων αλλά και της διαφορετικής συχνότητας των μεταλλάξεων στους διάφορους πληθυσμούς-εθνότητες, είναι σχεδόν αδύνατο να σχεδιασθεί μια συγκεκριμένη ομάδα-αριθμός μεταλλάξεων που θα ελέγχονται παγκοσμίως.

Χαρακτηριστική είναι η οδηγεία που εξέδωσε επιτροπή του National Institute of Health (Εθνικού Κέντρου Υγείας της Αμερικής), συστήνοντας έλεγχο σε όλα τα ζευγάρια πριν την εγκυμοσύνη (Watson et al., 2005). Επίσης, τα 2/3 των Ιατρών του Αμερικανικού Συλλόγου Γυναικολόγων (American College of Obstetricians and Gynecologists /ACOG), σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύτηκε το 2004 (Morgan MA et al., 2004), ελέγχει την πιθανότητα ύπαρξης φορέα της ινικυστικής νόσου σε όλα τα ζευγάρια που περιμένουν παιδί.

Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος πρέπει να εφαρμοστεί σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου, αλλά και σε όσα ζευγάρια πρόκειται να αποκτήσουν παιδί, σε επίπεδο προγεννετικού ελέγχου. Στην τελευταία περίπτωση, ο έλεγχος μπορεί να ξεκινήσει πρώτα από τη μητέρα, για να δερευνηθεί αν είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης της ινοκυστικής νόσου.

Το επίπεδο της μοριακής διερεύνησης μπορεί να καλύπτει τις 4 γνωστότερες μεταλλάξεις στον ελλαδικό χώρο, που καλύπτουν ένα ποσοστό ~67% των μεταλλάξεων για τα ελληνικά δεδομένα και είναι οι παρακάτω:

DF508, με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 54.5%
621+1G>T με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 6.3%
G542X με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 3.9%
N1303K με συχνότητα εμφάνισης στην Ελλάδα 2.3%
O μοριακός έλεγχος θα μπορούσε να επεκταθεί και σε ένα μεγαλύτερο πακέτο μεταλλάξεων προς ανίχνευση, αν το ζευγάρι μπορεί να καλύψει το οικονομικό κόστος.

Σε κάθε περίπτωση, αν η μητέρα βρεθεί να είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης, τότε επιβάλλεται να εξεταστεί και ο πατέρας με διευρυμένο έλεγχο μεταλλάξεων, αφού ο κίδυνος να γεννηθεί παιδί με τη νόσο αυξάνεται πολύ.

Πιο συγκεκριμένα, αν η μητέρα βρεθεί φορέας-ετεροζυγώτης, τότε η πιθανότητα να γεννηθεί πάσχον παιδί είναι:

1%(1/100), αν δεν εξεταστεί καθόλου ο πατέρας
0.14% (1/700), αν ο πατέρας ελεγχθεί και βρεθεί αρνητικός για το 85% των μεταλλάξεων (διευρυμένος μοριακός έλεγχος).
Κυστική ίνωση και αντρική υπογονιμότητα
Ένα ποσοστό ανδρών πάσχουν από μία ήπια, συχνά μη διαγνωσμένη μορφή κυστικής ίνωσης. Σε αυτούς τους άνδρες παρατηρείται αμφοτερόπλευρη έλλειψη του σπερματικού πόρου (CBAVD – congenital bilateral absence of the vas deferens), και συνεπώς δημιουργείται πρόβλημα μεταφορά σπέρματος από τους όρχεις.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ
Η σωστή και εκτεταμένη ενημέρωση του ζευγαριού για τον κίνδυνο απόκτησης ενός παιδιού με ινοκυστική νόσο, η σωστή κλινική εκτίμηση, η γενετική συμβουλή και η στρατηγική του εργαστηριακού ελέγχου αποτελούν αναγκαίες προϋποθέσεις για τη σωστή διαχείριση του εκάστοτε περιστατικού και την απόδοση των εννοιών του πάχοντος και του φυσιολογικού.