Βιβλιογραφία Εξέτασης

Μετάλλαξη του Παράγοντα ΙΙ (Προθρομβίνη)

Επισκόπηση της ασθένειας

• Η μετάλλαξη του παράγοντα II (F2) G20210A, συνδέεται με αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης.
• Υψηλότερες συγκεντρώσεις προθρομβίνης οδηγούν στη δημιουργία αυξημένων επιπέδων θρομβίνης, που έχει ως αποτέλεσμα την υπέρμετρη ανάπτυξη πηγμάτων ινώδους (fibrin clots).
• Η αυξημένη προθρομβίνη στο πλάσμα αποτελεί έναν παράγοντα κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή (venous thromboembolism, VTE), που συνήθως παρουσιάζεται στους ενήλικες ως θρόμβωση βαθιάς φλέβας στα πόδια ή ως πνευμονική εμβολή.
• Ο προβλεπόμενος κίνδυνος για θρομβοφιλία λόγω προθρομβίνης αυξάνεται όταν συνυπάρχουν και άλλοι γενετικοί παράγοντες κινδύνου (π.χ. σε φορείς του παράγοντα V Leiden), επίκτητοι θρομβωτικοί παράγοντες κινδύνου (π.χ., κακοήθεια, υπερομοκυστεϊνεμία), περιστασιακοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένου της εγκυμοσύνης, της χρήσης στοματικών αντισυλληπτικών, της ορμονικής θεραπείας κ.λ.π.
• Ανάμεσα στα άτομα που έχουν εμφανίσει ένα πρώτο VTE επεισόδιο, περίπου το 6–14%  είναι φορέας της G20210A μετάλλαξης
• Δεν είναι σαφές αν η G20210A ετεροζυγωτία αυξάνει τον κίνδυνο VTE μετά από ένα πρώτο επεισόδιο.
• Η θρομβοφιλία λόγω προθρομβίνης μπορεί να έχει μια ήπια αύξηση στον κίνδυνο αποβολής ή προεκλαμψίας στην εγκυμοσύνη.
• Η μετάλλαξη της προθρομβίνης δεν αποτελεί τον κύριο παράγοντα αρτηριακής θρόμβωσης.
• Η θεραπεία των ατόμων με θρομβοφιλία λόγω προθρομβίνης εξαρτάται από την κλινική τους εικόνα και μπορεί να περιλαμβάνει στοματική αντιπηκτική θεραπεία.
• Επιδημιολογία
• Η F2 G20210A ετεροζυγωτία στις ΗΠΑ συναντάται 2–5% της καυκάσιας φυλής, στο 0.3% στους αφρικανοαμερικάνους  ενώ είναι σπάνια στον ασιατικό και αμερικανικό πληθυσμό.
• Η ομοζυγωτία για την G20210A συναντάται περίπου με συχνότητα  1 στα 10,000 άτομα
• Η G20210A μετάλλαξη αυξάνει τον θρομβωτικό κίνδυνο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και στα δύο φύλα.

Γενετική

• Ελλιπής αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα.
• Η F2 G20210A μετάλλαξη είναι η δεύτερη συχνότερη γενετική βλάβη που επηρεάζει τον γενετικό κίνδυνο για  VTE,  με τον παράγοντα  V Leiden  να συνιστά την κυριότερη παράμετρο κινδύνου.
• Μεταβαλλόμενη διεισδυτικότητα. Πολλοί ενήλικες ασθενείς που είναι ετερόζυγοι ή ομόζυγοι για την G20210A δεν βιώνουν VTE επεισόδιο.
• Οι ενήλικοι ετεροζυγώτες για τη G20210A μετάλλαξη  έχουν διπλάσια με  τετραπλάσια αύξηση του θρομβωτικού κινδύνου.
• Η ομοζυγωτία για την  G20210A είναι σπάνια, αλλά αυξάνει τον θρομβωτικό κίνδυνο περισσότερο σε σχέση με αυτόν που διατρέχουν οι G20210A ετεροζυγώτες
• H μετάλλαξη παρατηρείται περίπου στο 6% ασθενών με θρόμβωση, φαίνεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο  φλεβικής θρόμβωσης μέχρι και 8 φορές, ενώ παρατηρείται και σε υγιή άτομα σε ποσοστό 1-5%.
• Ασθενείς που είναι ετερόζυγοι για την F2 G20210A μεταλλαγή και φέρουν ακόμα και την μεταλλαγή R506Q  του παράγοντα V Leiden παρουσιάζουν VTE επεισόδιο σε νεαρότερη ηλικία και έχουν υψηλότερο κίνδυνο επαναλαμβανόμενης θρόμβωσης σε σχέση με τους ετεροζυγώτες για καθεμιά από τις μεταλλαγές. Δηλαδή όταν συνυπάρχει με το γονίδιο του Παράγοντα V – Leiden, ενεργεί πολλαπλασιαστικά για την εμφάνιση της φλεβικής θρόμβωσης. Η συν-κληρονομικότητα και για τις δύο μεταλλαγές συμβαίνει περίπου με συχνότητα 1 στα 1,000 άτομα περίπου στο γενικό πληθυσμό και σε ποσοστό 1–5% σε  άτομα με VTE.

Διάγνωση

• Αν η μετάλλαξη G20210A στο γονίδιο της προθρομβίνης δεν ανιχνευτεί,  αυτό δεν αποκλείει αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης και κληρονομήσιμες μορφές φλεβικής θρόμβωσης που οφείλονται σε άλλες αιτίες.
• Η ανίχνευση ενός ή δύο αντιγράφων της G20210A μεταλλαγής της προθρομβίνης σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης και κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης.
• Αν ανιχνευτεί η μετάλλαξη της προθρομβίνης συνιστάται η διερεύνηση και άλλων κληρονομούμενων ή επίκτητων διαταραχών, συμπεριλαμβανομένου την εξέταση  DNA για την μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden, τη μέτρηση της συγκέντρωσης της ολικής ομοκυστεΐνης,  ορολογικά τεστ για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης, το αντιπηκτικό του λύκου κ.α

Χρησιμότητα της εξέτασης:

• Σε άτομα με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης, ιδιαίτερα σε ηλικία <50 ετών ή με ανεξιχνίαστο θρομβοεμβολικό επεισόδιο (VTE) σε οποιαδήποτε ηλικία.
• Σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης ή επί παρουσίας της μετάλλαξης στο οικογενειακό περιβάλλον.
• Σε έγκυες γυναίκες με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών, ιδιαίτερα στο δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο.
• Σε γυναίκες που έχουν παρουσιάσει  θρομβοεμβολικό επεισόδιο (VTE) που σχετίζεται με εγκυμοσύνη, που κάνουν χρήση στοματικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT).

Ενδεικτική Βιβλιογραφία

Martinelli I, et al. The risk of venous thrombosis in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000;111:1223–9

Online GeneTests: Prothrombin Thrombophilia. http://www. genetests.org (accessed April 1, 2009)

Poort SR, et al. A common genetic variation in the 3’- untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698–703

Rey E, et al. Thrombotic disorders and fetal loss: a metaanalysis. Lancet 2003;15(9361):901–8