Ανάλυση μεταλλάξεων απολιποπρωτεΐνης Ε  για την εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου
(για την ανίχνευση μέσω διαγνωστικής επιβεβαίωσης της υπερλιποπρωτεϊνεμίας τύπου ΙΙΙ)

Γενικά

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (ΑpoE) αποτελείται από 299 αμινοξέα, παράγεται στο ήπαρ και ρυθμίζει την πρόσδεση των LDL σωματιδίων και των υπολειμμάτων χυλομικρών με τους υποδοχείς τους. Με αυτόν τον τρόπο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιπρωτεϊνών και της χοληστερόλης. Υπάρχουν 3 ισομορφές της ΑpoE: E2, E3 (φυσιολογικός τύπος) και E4 οι οποίες κωδικοποιούνται από τα αλληλόμορφα e2, e3 και e4 αντίστοιχα, που προκύπτουν από τους πολυμορφισμούς του γονιδίου (C  αντί για T στα κωδικόνια 112 και 158) στη χρωμοσωμική θέση 19q13.2. Υπάρχουν ισχυρά στοιχεία που επιδεικνύουν ότι το apo E αλληλόμορφο έχει έναν αιτιατό ρόλο τόσο στις καρδιαγγειακές ασθένειες (CVD) όσο και στη νόσο Alzheimer (AD) (Wilson, et al., 1991).

Κλινική περιγραφή

Επισκόπηση της ασθένειας

Η υπερλιποπρωτεϊνεμία τύπου ΙΙΙ (HLP III) χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων, την παρουσία της B-VLDL, ξανθώματος και πρώιμης αγγειακής ασθένειας, συμπεριλαμβανομένου της στεφανιαίας καρδιακής νόσου (CHD) και της περιφερειακής αγγειακής ασθένειας. Η αναγνώριση αυτής της σχετικά σπάνιας διαταραχής των λιπιδίων μπορεί να εμποδίζει την εμφάνιση της πρώιμης σταφανιαίας καρδιακής νόσου, αφού οι ασθενείς ανταποκρίνονται συνήθως πολύ καλά στην κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή και τη θεραπεία διαιτολογίου.

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (Apo E) είναι ένα κρίσιμο συστατικό της λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein) VLDL και των χυλομικρών. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της χοληστερόλης στο ήπαρ.

Το γονίδιο της APOE έχει τρία κοινά αλληλόμορφα (e2, e3, e4) που κωδικοποιούν τις τρεις ισομορφές της πρωτεΐνης (E2, E3, E4) που διαφέρουν στις αμινοξικές θέσεις 112 και 158. Η Apo E2 προσδένεται στους υποδοχείς των λιποπρωτεϊνών με μόλις 2% της συγγένειας των E3 κσι E4 ισομορφών. Η ελαττωματική απομάκρυνση των υπολειμμάτων των χυλομικρών και των VLDL έχει ως αποτέλεσμα τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα.

Επιδημιολογία

Η HLP III συναντάται περίπου σε συχνότητα 1:5,000 άτομα και μπορεί να ευθύνεται μέχρι και για το 5% της πρώιμης στεφανιαίας καρδιακής ασθένειας (CHD).

Γενετική

• Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα
• Οι συχνότητες κατά προσέγγιση στον πληθυσμό των APOE αλληλόμορφων είναι: e2 (10%), e3 (75%) και  e4 (15%)
• Η Apo e3/e3 είναι ο πιο κοινός γονότυπος και θεωρείται ο «άγριου τύπου» (wildtype).
• Τόσο το APOE e2 όσο και το e4 αλληλόμορφο σχετίζονται με αυξημένες συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων στο πλάσμα αλλά μόνο το e2 συνδέεται με HLP III.
• Το APOE e4  σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής ασθένειας (CHD).
• Περισσότερο από το 95%  των ατόμων με HLP III έχουν τον σπάνιο e2/e2 γονότυπο
• Περίπου το 1%  των καυκασίων είναι ομόζυγοι για το  APOE e2 αλληλόμορφο αλλά μόνο το 1%-5% αυτών των ατόμων θα εμφανίσουν συμπτώματα της ασθένειας.
• Μέχρι και το 26% των ατόμων που είναι ετερόζυγοι τόσο για την οικογενή υπερχοληστεριναιμία  όσο και για το APOE e2 αλληλόμορφο θα εμφανίσουν HLP III.
• Άλλοι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες πιθανόν συνεισφέρουν στην εκδήλωση της HLP III ή της CHD.

Χρησιμότητα εξέτασης

• Η επιβεβαίωση της διάγνωσης της υπερλιποπρωτεϊνεμία τύπου ΙΙΙ (HLP III).
• Η αναγνώριση της αιτίας της HLP III ή της πρώιμης CAD.
• Ο έλεγχος ατόμων με οικογενειακό ιστορικό HLP III ή πρώιμης CAD.
• Σε άτομα με αυξημένες τιμές χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων που δεν ανταποκρίνονται στη δίαιτα και την άσκηση ή επί παρουσίας ξανθωμάτων στο δέρμα.
• Σε άτομα υψηλού κινδύνου για στεφανιαία νόσο με οικογενειακό ιστορικό ApoE e2/e2.
• Για την παρακολούθηση της θεραπείας με στατίνες σε άτομα με καρδιαγγειακά νοσήματα. Άτομα με ApoE e4 γονότυπο φαίνεται να  ανταποκρίνονται  λιγότερο στις στατίνες σε σύγκριση με άτομα με ApoE e2 γονότυπο και μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δόσης του φαρμάκου.
• Στην πιθανή διάγνωση έναρξης νόσου Alzheimer σε άτομα με άνοια

* Η ανίχνευση ApoE4 σε άτομο με άνοια, αυξάνει την πιθανότητα παρουσίας νόσου Alzheimer. Δεν αποτελεί ειδική διαγνωστική εξέταση της νόσου, αλλά σε συνδυασμό με την ανίχνευση της πρωτεΐνης  Tau/Aß42προσφέρει συμπληρωματική πληροφορία στον έλεγχο της γενετικής προδιάθεσης για νόσο Alzheimer.

Διάγνωση-Ερμηνεία

• e3/e3: Ο συνηθέστερος (φυσιολογικόςl) γονότυπος.
• e2/e2: Ισχυρή συσχέτιση με την HLP III.
• e4/e4: Σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα που μπορεί να συμβάλλουν στην CHD.
• e2/e3 ή e2/e4: Υπάρχει μια συσχέτιση με την HLP III σε ασθενείς ετερόζυγους για την οικογενή υπερχοληστεριναιμία.
• e3/e4: Σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα που μπορεί να συμβάλλουν στην CHD.

Σε φυσιολογικά άτομα ο συνήθης (φυσιολογικός) γονότυπος είναι apo e3 (e3/e3) με συχνότητα 74-78%. To apoE2 αλληλόμορφο (~ 8%) σχετίζεται συνήθως με μειωμένα επίπεδα και το apo E4 αλληλόμορφο (~ 15%) με αυξημένα LDL χοληστερόλης. Έχει προταθεί ότι ένα 10% της φαινοτυπικής ποικολλότητας των επιπέδων της χοληστερόλης στον ορό μπορεί να αποδοθεί στην apo E. Η apo E4 ισομορφή έχει περιγραφεί ως ένας παράγοντας κινδύνου  για αθηροσκλήρωση και πρώιμη στεφανιαία και περιφερική αγγειακή ασθένεια. Ο γονότυπος  e2/e2 ανιχνεύεται στο 90% των ασθενών με λιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ και στο 5% των ασθενών με πρώϊμη στεφανιαία νόσο Το apo E4 αλληλόμορφο είναι ένας καθιερωμένος δείκτης κινδύνου για όψιμη οικογενή αλλά και σποραδικού τύπου νόσο Alzheimer (AD). Το E4 ανιχνεύεται σε άτομα με αμνησία (άνοια) και ενισχύει τη διάγνωση της νόσου Alzheimer Αντιθέτως, το  E2 αλληλόμορφο συναντάται σπάνια μεταξύ των AD ασθενών και φαίνεται να προσφέρει προστασία ενάντια στη νόσο.

Ενδεικτική Βιβλιογραφία

Eichner, J.E., et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review. Am J Epidemiol 2002;155:487-495

Online Mendel ian Inheritance in Man, OMIM. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: {107741}, 2/1/07 URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

LL, et al. Apolipoprotein E: laboratory determination and clinical significance. In Laboratory measurement of lipids,lipoproteins, and apolipoproteins. N Rifai and GR Warnick, eds. 1994; Washington: AACC Press, 279-304

Wilson, P.W.F., Schaefer, E.J., Larson, M.G., et al. (1996), Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 16, 1250-1255. Poirier, J. (2000), Ann. N.Y. Acad. Sci. 924, 81-90. Selkoe, D.J. (2001), Physiol. Reviews 81, 741-766