Βιβλιογραφία Εξέτασης

Ανίχνευση της μετάλλαξης του Παράγοντα V Leiden

Επισκόπηση της ασθένειας

Κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής αιμόστασης, η πρωτεΐνη του παράγοντα V ενεργοποιεί την προθρομβίνη να σχηματίσει τη θρομβίνη, που εμπλέκεται στο μονοπάτι της πήξης του αίματος
Ο FV-Leiden είναι ένα αλληλόμορφο της πρωτεΐνης του παράγοντα V που έχει παρατεταμένη ενεργότητα που οφείλεται στην ανθεκτικότητα/αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC).
Η APC περιορίζει τη δημιουργία πηγμάτων μέσω της πρωτεολυτικής απενεργοποίησης των παραγόντων πήξης Va και VIIIa. Η γενετική παραλλαγή (R506Q) που είναι υπεύθυνη για τον παράγοντα FVL εμποδίζει τη διάσπαση ενός πεπτιδικού δεσμού στο μόριο.
Η αντίσταση στην ενεργότητα της APC αυξάνει τον κίνδυνο της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (deep-vein thrombosis, DVT) και των επαναλαμβανόμενων αποβολών δευτέρου και τρίτου τριμήνου.
Η FVL μετάλλαξη είναι ο κυριότερος γενετικός παράγοντας κινδύνου για θρόμβωση και ενοχοποιείται για το 90% των περιπτώσεων αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-R).
Πολλοί ασθενείς με επαναλαμβανόμενα επεισόδια θρόμβωσης έχουν περισσότερους από έναν γενετικούς παράγοντες κινδύνου, όπως η συνακόλουθη μεταλλαγή G20210A του παράγοντα II (προθρομβίνη), η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C ή η ομοκυστεϊνεμία.
Στους μη γενετικούς δείκτες για DVT συμπεριλαμβάνεται η εγκυμοσύνη, η χρήση στοματικών αντισυλληπτικών, η ακινησία και άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής.
Επιδημιολογία

Περίπου 5% της καυκάσια φυλής, 2% των ισπανόφωνων και 1.2% των Αφρικανοαμερικανών φέρουν τη μετάλλαξη του παράγοντα FVL. Είναι η πλέον συχνή από τις μεταλλάξεις που συνδέονται με κληρονομούμενη φλεβική θρόμβωση.
Η ομοζυγωτία για τον παράγοντα FVL συναντάται περίπου σε 1:1.600 άτομα.
Η μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden συναντάται:

Στο 15%-20% περίπου των ατόμων με ένα πρώτο DVT (επεισόδιο θρομβοεμβολής βαθιάς φλέβας).
Μέχρι και στο 50% των ατόμων με επαναλαμβανόμενη φλεβική θρομβοεμβολή ή θρόμβωση που σχετίζεται με τα οιστραγόνα.
Γενετική
Η μετάλλαξη του Παράγοντα Πήξης V – Leiden προκαλείται από την αντικατάσταση της γουανίνης από αδενίνη στη θέση 1691 του γονιδίου (μετάβαση 1691 G—>A) που προκαλεί σε επίπεδο πρωτεΐνης, αντικατάσταση της αργινίνης από γλουταμίνη στη θέση 506 του Παράγοντα V-Leiden (R506Q).
Ο FVL κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και οι de novo μεταλλάξεις είναι σπάνιες.
Οι ετερόζυγοι φορείς για τον FVL διατρέχουν 10 φορές αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση.
Οι FVL ομόζυγοι φορείς έχουν έναν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση 50 έως 100 φορές.
Ο συνολικός κίνδυνος για DVT θρόμβωση καθόλη τη διάρκεια ζωής του ατόμου είναι 80% για τους FVL ομοζυγώτες και 12-20% για τους ετεροζυγώτες.

Κλινική Χρησιμότητα εξέτασης:
Ο προσδιορισμός/αναγνώριση των ατόμων με αυξημένο κίνδυνο φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης.
Οι ασθενείς που επιδεικνύουν αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-R) με διάφορες εργαστηριακές δοκιμές θρόμβωσης θα πρέπει να ελέγχονται γενοτυπικά για την παρουσία του παράγοντα V Leiden.
Οι ασθενείς με προηγούμενο θρομβωτικό συμβάν που φέρουν τη μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden έχουν αυξημένο κίνδυνο επανεμφάνισης.
Ο προσδιορισμός/αναγνώριση των ατόμων με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών που σχετίζονται με την εγκυμοσύνη.
Ο προσδιορισμός/αναγνώριση των ατόμων με κίνδυνο από χρήση στοματικών αντισυλληπτικών.
Η επιβεβαίωση θετικών αποτελεσμάτων στην αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C.
Προτείνεται επίσης:
Σε περιπτώσεις παρουσίας οικογενειακού ιστορικού για τη μετάλλαξη V Leiden
Σε άτομα με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης
Σε καταστάσεις που συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο (ΘΕΝ) όπως: εγκυμοσύνη, χορήγηση αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
Αντί για την APCR εξέταση σε περιπτώσεις εγκύων ασθενών ή ασθενών με το αντιπηκτικό του λύκου (lupus anticoagulant), αφού σε αυτές τις περιπτώσεις η διερεύνηση της αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APCR) δίνει ψευδώς θετικά αποτελέσματα.
Σημείωση
Η Ενεργός Πρωτεϊνη C είναι μια φυσική αντιπηκτική πρωτεΐνη, της οποίας η δράση εξαρτάται από την βιταμίνη Κ. Η αντιπηκτική της δράση είναι αποτέλεσμα της ειδικής απενεργοποίησης των παραγόντων πήξης V και VIII, με την πρωτεΐνη S να παίζει το ρόλο του συμπαράγοντα.
Τα άτομα που έχουν έλλειψη της πρωτεΐνης C παρουσιάζουν σοβαρά προβλήματα θρόμβωσης ενώ πολλοί παράγοντες (φύλο, ηλικία, βάρος, χρήση αντισυλληπτικών κ.α.) μπορεί να επηρεάσουν τα επίπεδά της στο αίμα.

Διάγνωση

Η ομοζυγωτία για την R506Q μετάλλαξη του FVL συνδέεται με αντίσταση στην APC και έναν αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση.
Η ετεροζυγωτία για την R506Q μετάλλαξη του FVL συνδέεται επίσης με αντίσταση στην APC και έναν αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση.
Τα αποτελέσματα της γενοτύπισης του FVL μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που υφίστανται αντιπηκτική θεραπεία.
H διάγνωση της μετάλλαξης του παράγοντα V είναι ιδιαίτερα σημαντική στην εγκυμοσύνη όπου η προδιάθεση για θρόμβωση είναι αυξημένη. H μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden αποτελεί τη συχνότερη αιτία θρομβοεμβολικής νόσου (ΘΕΝ) στις εγκυμονούσες. Οι ετερόζυγες έγκυες γυναίκες έχουν 5-10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν ΘΕΝ, ενώ οι ομόζυγες 50-100. Η παρουσία της μετάλλαξης έχει συσχετισθεί με αποκόλληση του πλακούντα, ενδομήτριο εμβρυϊκό θάνατο και πρώιμη προεκλαμψία, ενώ αυξάνει τον κίνδυνο της υπερτασικής νόσου της κύησης και του συνδρόμου HELLP.
Ενδεικτική Βιβλιογραφία
Brenner,B.R., Nowak-Gottl,U., Kosch,A., Manco-Johnson,M.,Laposata,M. Diagnostic studies for thrombophilia in women on hormonal therapy and during pregnancy, and in children. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(11):1296-1303

Nicolaes,G.A., Dahlback,B. Activated protein C resistance (FV(Leiden)) and thrombosis: factor V mutations causing hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am.2003;17(1):37-61, vi.

Nicolaes,G.A., Dahlback,B. Congenital and acquired activated protein C resistance. Semin Vasc Med. 2003;3(1):33-46.

Tripodi,A. A review of the clinical and diagnostic utility of laboratory tests for the detection of congenital thrombophilia.Semin Thromb Hemost. 2005;31(1):25-32.